Fachaufsatz „Differenziertes Schilddrüsenkarzinom"

Fachaufsatz „Differenziertes Schilddrüsenkarzinom"

von Prof. Dr. med. Markus Dietlein

Universitätsklinikum Köln, Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin
Kerpener Str. 62
50937 Köln

Fachaufsatz

„Differenziertes Schilddrüsenkarzinom:
Behandlungskorridore und interdisziplinäre Konzepte“

Einleitung

Die Sonographie der Schilddrüse zeigt bei etwa 20% der erwachsenen Bevölkerung Schilddrüsenknoten ≥ 1 cm. Aus einer solchen sonographischen Früherkennung folgt leitliniengemäß eine Dignitätsbeurteilung bzw. Risikostratifizierung des Knotens [1]. Sonographisch zufällig entdeckte Schilddrüsenknoten („Inzidentalome“) besitzen statistisch zunächst eine sehr niedrige Wahrscheinlichkeit unter 1 : 1.000 bösartig zu sein [2]. Aufgrund dieser niedrigen Vortestwahrscheinlichkeit bleibt der positive Vorhersagewert pathologischer Befunde in der weiterführenden Diagnostik wie „kalter Knoten“ in der 99mTc-Szintigraphie, „follikuläre Proliferation“ in der Aspirationszytologie oder „erhöhte Traceranreicherung“ in der 99mTc-MIBI-Schilddrüsenszintigraphie niedrig. Selbst die zytologische Bewertung der Feinnadelaspirationszytologie unterliegt bei den Bewertungen „Atypien unklarer Signifikanz“ oder „follikuläre Proliferation“ einer hohen Interobservervariabilität, wie eine Zweitbegutachtung an 3885 Punktaten ergab [3]. Bei übereinstimmender Bewertung als „follikuläre Proliferation“ lag der Anteil histologisch bestätigter Schilddrüsenkarzinome in dieser Studie bei 14%. Aus der Besorgnis, ein Schilddrüsenkarzinom verspätet zu entdecken, folgt eine relativ hohe Anzahl an Schilddrüsenoperationen wegen suspekter Knoten in Relation zu den letztlich histopathologisch bestätigten Schilddrüsenkarzinomen.

Die histologische Diagnose Schilddrüsenkarzinom wird in Deutschland jährlich bei etwa 5000 Personen gestellt. Weltweit hat die Neuerkrankung an einem Schilddrüsenkarzinom in den letzten 30 bis 40 Jahren deutlich zugenommen. Für Deutschland lassen sich verlässliche Inzidenzzahlen vor allem aus den Krebsregistern der DDR und des Saarlands ableiten. Hiernach hat sich im Zeitraum von 1970 bis 1995 bei Männern wie bei Frauen eine Verdopplung der Inzidenz ergeben (3,1 pro 100 000 Männer und 6,3 pro 100 000 Frauen), wobei dieser Trend in den letzten Jahren wieder abflacht [4]. Sehr viel häufiger finden sich kleine, sogenannte okkulte Schilddrüsenkarzinome mit einem Durchmesser  1 cm bei Autopsieuntersuchungen der Schilddrüse oder als Zufallsbefund nach Resektion einer Knotenstruma. Je nach Intensität der feingeweblichen Aufarbeitung werden die Prävalenzen für derartige klinisch nicht manifeste Mikrokarzinome mit 6–36% angegeben. Diese Mikrokarzinome sind ab dem frühen Erwachsenenalter in gleicher Häufigkeit nachweisbar wie in den darauf folgenden Altersgruppen. Die weltweit festzustellende Zunahme der Inzidenz des Schilddrüsenkarzinoms scheint zumindest zum Teil durch eine verbesserte Diagnostik bedingt zu sein.

Papilläre (PTC) und follikuläre (FTC) Schilddrüsenkarzinome treten im Allgemeinen sporadisch auf; familiäre Häufungen werden aber in etwa 2–6% der Fälle beschrieben [5]. Das Risiko eines hereditären PTC ist erst bei 3 betroffenen Familienmitgliedern signifikant erhöht. Gesicherter ätiologischer Faktor für die Entstehung eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms ist die Einwirkung ionisierender Strahlen, weshalb Patienten mit Schilddrüsenknoten gezielt nach früheren Bestrahlungen der Kopf-Hals-Region zu befragen sind. Die Latenzzeit zwischen Strahlenexposition und Auftreten eines PTC liegt bei 5 Jahren und länger. In einer dänischen Kohortenstudie (54 362 Frauen) wurde auch nach erfolgreicher Infertilitätsbehandlung mit hormoneller Stimulation der Ovulation durch Clomifen bzw. Progesteron eine signifikante Zunahme differenzierter Schilddrüsenkarzinome registriert [6].

Pathologie, Staging

Unter den malignen Schilddrüsentumoren besitzen die papillären und die minimalinvasiven follikulären Karzinome die günstigste Prognose, unter anderem, da im Falle der Metastasierung häufig die Möglichkeit einer Radioiod (131I)-Therapie gegeben ist. Klinische Besonderheiten des PTC sind das häufige Vorkommen papillärer Mikrokarzinome (PTC ≤ 10 mm) und die bevorzugt lymphogene Metastasierung. Die Schnellschnittuntersuchung wird in der Regel bei papillären Karzinomen (Ausnahme follikuläre Variante des PTC, hier fehlen die papillären Strukturen) sowie bei gering differenzierten und anaplastischen Karzinomen bereits intraoperativ zu einem abschließenden Ergebnis führen. Die Dignitätsbeurteilung von gekapselten follikulären Neoplasien am Schnellschnitt hängt vom (zufälligen) Nachweis von Gefäßeinbrüchen und/oder Kapseldurchbrüchen ab und kann daher bei intraoperativ fehlendem Malignitätsnachweis nur zu einem Abwarten der endgültigen Histologie führen.

Weitere Varianten des PTC sind das onkozytäre, hellzellige, diffus-sklerosierende, „tall-cell“, „columnar-cell“, solide und das kribifome PTC, wobei die Varianten gegenüber dem klassischen PTC eine schlechtere Prognose aufweisen können. Der Nachweis solcher Varianten kann bei kleinen PTC Einfluss auf die Empfehlung zur adjuvanten Radioiodtherapie haben.

TNM-Staging
Das weltweit am meisten verwendete System zur Risikostratifikation ist das TNM-Staging-System, welches auf dem Tumortyp, der Tumorausdehnung sowie dem Nachweis von Lymphknoten und/oder Organmetastasen beruht [7].
 
Risikoklassifikation
International werden verschiedene Klassifikationssysteme für eine initiale Risikostratifikation angewendet. Unklar sind insbesondere die Einstufung des Patientenalters bei Erstdiagnose als unabhängiger Prognosefaktor und die Einschätzung des Lymphknotenstatus bei Verzicht auf eine systematische Lymphknotendissektion (pNX, < 6 Lymphknoten aus dem zervikozentralen Kompartiment). Lymphknotenmetastasen papillärer Karzinome gelten auch im Stadium pT1–pT2 als Risikofaktor, da sie häufiger mit Fernmetastasen vergesellschaftet sind. Die Risikoklassifikation spielt für das Resektionsausmaß, die Indikationsstellung zur ablativen 131I-Therapie, für die Empfehlung zur endogenen oder exogenen TSH-Stimulation bei nachfolgenden diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen, für die Dosierung der Schilddrüsenhormon-Medikation und für das Nachsorgekonzept eine wichtige Rolle [8, 9]. Die Risikozuordnung in Low-risk (pT1-2 N0 M0) und High-risk (pT3/4, jedes N1, jedes M1) erfolgt in Anlehnung an die European Thyroid Association [10].

Operative Therapie

Die im November 2012 publizierte S2-Leitlinie der AWMF unter Federführung der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie „Operative Behandlung maligner Schilddrüsenerkrankungen“ definiert Behandlungskorridore für die verschiedenen Risikobereiche beim Schilddrüsenkarzinom [11]. Schwerpunktmäßig werden die Indikationen zur Restthyreoidektomie und zur zervikozentralen bzw. zervikolateralen Lymphknotendissektion behandelt. Die vollständige Entfernung des Primärtumors und der befallenen lokoregionalen Lymphknoten minimiert das Rezidivrisiko.

Auch bei organüberschreitendem Wachstum ist eine radikale Tumorresektion anzustreben, um das lokale Rezidivrisiko zu senken. Die postoperative Durchführung einer 131I-Therapie mit anschließender Ganzkörper-Szintigraphie erfordert in der Regel die totale Thyreoidektomie. Nur bei unifokalen Karzinomen ≤ 1 cm kann auf die Thyreoidektomie verzichtet werden. Die Thyreoidektomie dient darüber hinaus der Senkung des Rezidivrisikos infolge einer intraglandulären lymphangischen Ausbreitung und okkulter multifokaler Tumorherde im übrigen Schilddrüsengewebe. Die einzeitige Primärchirurgie setzt die präoperative Feinnadelpunktionszytologie und/oder die Möglichkeit einer intraoperativen Schnellschnittdiagnostik voraus. Wenn der histologische Nachweis eines Schilddrüsenkarzinoms > 1 cm (bei Lymphknotenmetastasen unabhängig von der Tumorgröße) erst postoperativ erbracht wird, sollte bei primär subtotalen Resektionsverfahren eine Komplettierungsoperation innerhalb der ersten postoperativen Woche erfolgen. Danach steigt das Morbiditätsrisiko aufgrund der fortschreitenden Vernarbung. Eine Nachresektion zur Vermeidung eines im Intervall erhöhten Komplikationsrisikos kann dann nach einem Intervall von etwa 3 Monaten durchgeführt werden, sofern der Primärtumor initial komplett entfernt worden ist.

Aufgrund dieser Verzögerung wird das Rezidivrisiko nicht erhöht. Bei der Entscheidung über eine Reoperation sind auch die lokalen Verhältnisse bezüglich der Resektabilität und der Integrität der Nervi recurrentes sowie der Allgemeinzustand des Patienten zu berücksichtigen, da eine Radioiod-Therapie unter besonderen Umständen auch bei größerem Restschilddrüsengewebe von 5–10 ml möglich ist.

Therapiestrategie beim papillären Mikrokarzinom (≤ 10 mm, PTMC) ohne Metastasen
Bei nicht-organüberschreitenden, nicht-metastasierten PTMC wird die Durchführung einer totalen Thyreoidektomie aus onkologischen Gründen für nicht erforderlich angesehen. Dies bedeutet, dass bei erst postoperativ gestellter histopathologischer Diagnose und primär nicht erfolgter Thyreoidektomie weder eine Komplettierungsoperation noch eine postoperative Radioiodtherapie vorgenommen werden muss. Der international vereinbarte Schwellenwert von ≤ 10 mm für die Definition eines PTMC steht jedoch innerhalb eines biologischen Kontinuums für eine lymphogene Metastasierung, deren Wahrscheinlichkeit bei kleinen PTC oberhalb von 5 mm linear ansteigt. Daher wird in der S2-Leitlinie bei PTMC unter 10 mm ein Behandlungskorridor alternativer Behandlungsmöglichkeiten diskutiert. Ebenso spricht die Kombination aus PTMC mit minimaler Organkapselinfiltration, Multifokalität oder histologischen Varianten bzw. mit der Anamnese einer früheren Halsbestrahlung oder Strahlenexposition für eine Komplettierungsthyreoidektomie und Radioiod-Therapie (131I-Therapie).

Unabhängig vom Ausmaß der Thyreoidektomie wird die Durchführung einer prophylaktischen zerviko-zentralen Kompartmentresektion beim PTMC für nicht erforderlich angesehen. Die S2-Leitlinie eröffnet einen Behandlungskorridor, da bei bis zu einem Drittel der Patienten mit PTMC histopathologisch Mikrometastasen in den Lymphknoten nachgewiesen wurden, die präoperativ mittels der Sonographie nicht detektierbar waren [12,13]. In die Entscheidung zur zentralen Lymphknotendissektion im Rahmen des Primäreingriffs ist das individuelle Komplikationsrisiko bezüglich Recurrensparese und Hypoparathyreoidismus einzubeziehen. Nicht empfohlen wir die komplettierende prophylaktische zentrale Kompartimentresektion beim PTMC als Zweiteingriff.

Die biologische Bedeutung eines PTMC ist international weiterhin kontrovers: BRAF-Mutationen finden sich nicht selten in einem PTMC: So fanden Elisei et al. [14] diese Mutation bei 33/89 PTMC, wobei eine Krankheitspersistenz bei einem PTMC mit BRAF-Mutation (6/33) häufiger war als bei einem PTMC ohne diese Mutation (2/56). Unter Anwendung der SPECT/CT fanden sich in der Studie von Gallicchio et al. [15] bei der posttherapeutischen 131I-Szintigraphie nach ablativer 131I-Therapie bei 30 von 85 Patienten mit einem PTMC (= 35%) Iodspeicherherde, die auf Lymphknotenmetastasen verdächtig waren. In einem größeren Kollektiv aus Japan wurden gesicherte papilläre Mikrokarzinome in einer Subgruppe von 340 Patienten keiner Primärtherapie zugeführt, sondern nur beobachtet. Neu aufgetret
Therapiestrategie beim PTC ≥ 10 mm und metastasierte PTC jeder Primärtumorgröße
Die totale Thyreoidektomie ist das Standardverfahren dieser Tumorgruppe. Bei fehlendem Verdacht auf Lymphknotenmetastasen (cN0) ist derzeit nicht sicher belegt, ob eine prophylaktische Lymphknotendissektion mit einem Vorteil für rezidivfreies Überleben verbunden ist. Im Einzelfall muss daher abgewogen werden zwischen dem erkrankungsbedingten Risiko (potenzielles Vorkommen von Mikrometastasen, Rezidivgefahr, Reoperation) einerseits und dem operativ bedingten Morbiditätsrisiko (Hypoparathyreoidismus und Recurrensparese) andererseits. Unter der Voraussetzung einer entsprechenden chirurgischen Expertise wird gegenwärtig der prophylaktischen zentralen Kompartmentresektion beim PTC > 10 mm der Vorzug gegeben [11]. Die S2-Leitlinie der AWMF beschreibt beim cN0-PTC bezüglich der zentralen Lymphknotendissektion einen Behandlungskorridor, bei dem Patientenalter, patienten-bezogene und operative Risiken und zukünftig ggf. auch molekulare Faktoren (z.B. BRAF-Mutation) zu berücksichtigen sind. Bei erst postoperativer Diagnose eines cN0-PTC wird nach totaler Thyreoidektomie eine komplettierende prophylaktische zentrale Kompartmentresektion nicht mehr empfohlen. Die Komplettierungsthyreoidektomie beim postoperativen Zufallsbefund eines PTC ist bei Vorliegen einer postoperativen Recurrensparese nicht zwingend. Bei kleinem Schilddrüsenrest kann alternativ die Schilddrüsenablation ohne Komplettierungsoperation unmittelbar mit Radioiod durchgeführt werden.

Organkapselüberschreitendes PTC
Während die minimal extrathyreoidale Invasion keinen signifikanten Prognosefaktor darstellt (pT3-Tumorstadium), ist das breite organüberschreitende Tumorwachstum (pT4) ein wesentlicher Risikofaktor für ein lokoregionäres Rezidiv oder eine Metastasierung. Die Primärtumorresektion sollte zur Minimierung des Lokalrezidivrisikos von Beginn der Präparation an als radikale Kompartmentresektion mit En-bloc-Resektion von Schilddrüse, umgebendem Fettgewebe, zentralen Lymphknoten und kurzer gerader Halsmuskulatur erfolgen. Bei einer R1- oder R2-Resektion werden die nicht-operativen Verfahren (131I-Therapie, externe Radiatio, ggf. antineoplastisch wirksame Medikamente) in einem palliativen Behandlungskonzept eingesetzt. Eine Lymphadenektomie im lateralen Kompartiment erfolgt nicht prophylaktisch, sondern gezielt bei Hinweisen auf eine Lymphknotenmetastasierung in der Sonographie, der Zytologie oder der Histologie.

Therapiestrategie beim minimal-invasiven follikulären Karzinom (MIFTC)
Das MIFTC besitzt im Gegensatz zum breit-invasiven FTC (transmurale Gefäßinvasion mit gefäßwandadhärentem Thrombus) eine exzellente Prognose; möglich ist eine initiale Fernmetastasierung. Da das MIFTC im Schnellschnitt in der Regel nicht nachzuweisen ist, stellt die totale Thyreoidektomie nicht den Primäreingriff dar. Der histologische Nachweis einer Angioinvasion macht aus dem follikulären Schilddrüsentumor ein MIFTC mit der Konsequenz einer zweizeitigen Komplettierungsthyreoidektomie mit postoperativer 131I-Therapie. Bei nicht-angioinvasiven, jedoch minimal kapselinvasiven MIFTC diskutiert die S2-Leitlinie wegen des kaum gegebenen Metastasierungsrisikos den Verzicht auf eine Komplettierungsoperation. Allerdings zeigen die Daten von O’Neill et al. [17] ein geringes Risiko für distante Metastasen auch beim ausschließlich kapselinvasiven MIFTC und in dieser Beobachtungsstudie erhielten die meisten Patienten mit kapselinvasivem MIFTC eine Thyreoidektomie mit 131I-Therapie.

Therapiestrategie beim breit-invasiven follikulären Karzinom (WIFTC)
Das breit-invasive FTC zeichnet sich durch eine transmurale Gefäßinvasion mit gefäßwandadhärentem Thrombus aus. WIFTC metastasieren nicht selten primär hämatogen und werden dann über den Nachweis von Fernmetastasen diagnostiziert. Auch bei primärer Fernmetastasierung wird beim WIFTC die totale Thyreoidektomie mit postoperativer 131I-Therapie empfohlen.

Therapiestrategie beim gering differenzierten Karzinom (PDTC)
Gering differenzierte Schilddrüsenkarzinome (PDTC, poorly differentiated thyroid carcinoma) wurden erstmals 2004 durch die WHO als eigenständige Entität definiert, die prognostisch zwischen den differenzierten und undifferenzierten Karzinomen stehen. Die 131I-Aufnahme ist beim PDTC oft eingeschränkt. Auch bei einer Fernmetastasierung soll eine komplette Tumorresektion mit totaler Thyreoidektomie und postoperativer 131I-Therapie durchgeführt werden. Da PDTC häufig kein Radioiod speichern, kommt der 18F-FDG-PET/CT eine wichtige Bedeutung in der Rezidiv- und Metastasendiagnostik zu.

Postoperative Einstellung der Schilddrüsenfunktion
In Absprache mit der weiterbehandelnden Klinik für Nuklearmedizin erfolgt in Vorbereitung auf die Radioiod-Therapie entweder eine exogene TSH-Stimulation durch Injektion von rekombinantem humanem TSH (rhTSH) bei unmittelbar eingeleiteter Schilddrüsenhormon-Substitution oder es wird auf eine Schilddrüsenhormon-Substitution verzichtet (endogene TSH-Stimulation). Schon frühzeitig sind Komorbiditäten des Patienten zu berücksichtigen, denn bei kardiopulmonalen Erkrankungen, Diabetes mellitus, Niereninsuffizienz, neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen sowie bei einer bilateralen Recurrensparese (Gefahr eines Glottisödems im Falle einer schweren Hypothyreose) ist eine mehrwöchige Hormonkarenz mit der Konsequenz einer manifesten Hypothyreose nicht ratsam und die exogene TSH-Stimulation mit rhTSH ist Methode der Wahl.

Bei Patienten mit einer hypothalamisch/hypophysären Störung ist die Behandlung mit rhTSH sogar die einzige Möglichkeit, eine ausreichende TSH-Stimulation zu erreichen. Wichtig ist auch die Medikamentenanamnese, da eine prolongierte Hypothyreose die Wirkung einzelner Medikamente verstärkt (z.B. Lithium) oder abschwächt (z.B. Antikoagulantien). Organisatorisch ist zu beachten, dass ein TSH-Anstieg > 30 mU/l unter Schilddrüsenhormon-Karenz häufig innerhalb von 2 bis 3 Wochen nach einer totalen Thyreoidektomie eintritt [18]. Nach ausgedehnten Resektionen (z. B. ausgedehnter Lymphknotendissektion, Sternotomie, Trachearesektion), bei Wundheilungsstörungen bzw. bei eingeschränkter Respiration (Stimmlippenparesen, Glottisödem) sollte vor der 131I-Therapie zunächst eine Euthyreose medikamentös hergestellt werden, um die Rekonvaleszenz zu unterstützen. Medizinisch-organisatorische Umstände, die postoperativ zur Einleitung einer Hormonmedikation führen (z.B. mehrwöchige „Auswaschphase“ bzw. Iodkarenz nach einer präoperativ durchgeführten CT-Untersuchung mit Kontrastmittel, Einholen einer Referenzpathologie), sprechen ebenfalls für eine 131I-Ablation unter rhTSH.

Radioiod (131I)-Therapie zur Ablation von postoperativ verbliebenem Restschilddrüsengewebe

Therapiekonzepte
Die ablative 131I-Therapie wird zur vollständigen Elimination von postoperativ verbliebenem Schilddrüsenrestgewebe durchgeführt und hat das Ziel, die lokoregionäre Rezidivrate und im Langzeitverlauf die Mortalitätsrate zu verringern, zuvor nicht entdeckte Metastasen aufzuspüren sowie die Nachsorge bzw. den frühzeitigen Nachweis eines Rezidivs mittels der 131I-Ganzkörper-Szintigraphie und (stimulierter) Thyreoglobulin (Tg)-Messungen zu erleichtern). Umfangreiche retrospektive Studien zur ablativen 131I-Therapie konnten im Langzeitverlauf von über 10 Jahren eine signifikante Reduktion zum einen der lokoregionären Rezidivrate, zum anderen der krankheitsassoziierten Mortalität zeigen [19]. Eine Metaanalyse von Sawka et al. [20] zur 131I-Ablation von Restschilddrüsengewebe zeigte, dass hierdurch die Wahrscheinlichkeit einer distanten Metastasierung im weiteren Krankheitsverlauf signifikant reduziert wird im Vergleich zu Patienten ohne ablative Radioiodtherapie.
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Die ablative 131I-Therapie ist beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom sowohl in der High-risk-Gruppe (pT3, pT4, jedes N1, jedes M1) als auch in der Low-risk-Gruppe (pT1b, pT2) eine Standardprozedur. Sie ist auch beim kleinen papillären Schilddrüsenkarzinom  10 mm bei Multifokalität (pT1m), bei minimaler Organkapselinfiltration, bei histologischen Varianten des PTC oder nach einer früheren Halsbestrahlung zu empfehlen bzw. bei einem Tumordurchmesser nur wenig unter 10 mm in einem interdisziplinär abgestimmten Behandlungskonzept mit dem Patienten zu diskutieren.
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Argumente für eine Radioiodtherapie auch bei einem unifokalen, papillären Karzinom dicht unter 10 mm ergeben sich aus den Studien von Machern et al. [21] und Lee et al. [12], die eine ansteigende Wahrscheinlichkeit lymphogener Mikrometastasen beim PTC ab einem Schwellenwert von 5 mm Tumordurchmesser gezeigt haben. Lee et al. [12] empfahlen, die 131I-Therapie ab einem Tumordurchmesser ≥ 7 mm durchzuführen. Erst nach einer adjuvanten Radioiodtherapie werden die 131I-Ganzkörper-Szintigraphie und die Thyreoglobulin-Messung unter rhTSH-Stimulation zu sensitiven und spezifischen Untersuchungsverfahren zur Sicherung des Therapieerfolgs. Moderne Thyreoglobulin-Assays erreichen eine funktionelle Assay-Sensitivität zwischen 0,1 und 0,3 ng/ml, wobei nach der 131I-Ablation von Schilddrüsenresten die stimulierten Thyreoglobulin-Spiegel unter die funktionelle Assay-Sensitivität erst nach Monaten absinken. Die ATA-Leitlinien (American Thyroid Association) haben deshalb einen zeitlichen Abstand zwischen 131I-Ablation und 131I-Ganzkörper-Szintigraphie inklusive stimulierter Tg-Messung von 6 bis 12 Monaten empfohlen [22], wenngleich systematisch-vergleichende Daten für einen optimalen Zeitabstand nicht vorliegen.

Ein postoperativ niedriger Thyreoglobulinspiegel < 2 ng/ml [23] bzw. < 0,6 ng/ml [24] kann nicht zum sicheren Ausschluss von Metastasen dienen und ist deshalb kein Argument, auf eine 131I-Ablation zu verzichten. So fanden sich in der Studie von Park et al. [23] nach Thyreoidektomie wegen eines Schilddrüsenkarzinoms trotz eines postoperativ niedrigen Thyreoglobulin-Spiegels < 2 ng/ml ohne Tg-Antikörper bei 6,3% der Patienten (52/824) iodavide Metastasen. Eine gleiche Beobachtung für Patienten mit mittlerem Rezidivrisiko und einem postoperativen Tg-Spiegel < 0,6 ng/ml stammt aus dem Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York. Die posttherapeutisch durchgeführte 131I-SPECT/CT identifizierte Iod-speichernde Metastasen bei 17/146 Patienten (12%), überwiegend Lymphknotenmetastasen [24].

Durchführung der ablativen Radioiod (131I)-Therapie
Prätherapeutische Szintigraphie
„Stunning“ wird als ein reduzierter 131I-Uptake oder eine veränderte 131I-Kinetik während einer 131I-Therapie in engem zeitlichem Abstand zu einer prätherapeutischen, diagnostischen 131I-Gabe definiert. Das bedeutet, dass eine vor der Gabe der therapeutischen Aktivität durchgeführte Radioiod-Diagnostik dazu führen kann, dass die Aufnahme der anschließenden therapeutischen Radioiod-Aktivität in die Zellen vermindert wird. Deshalb wird auf eine prätherapeutische 131I-Diagnostik zunehmend verzichtet [22]. Sofern 131I prätherapeutisch überhaupt eingesetzt wird, empfiehlt die ATA-Guideline sehr niedrige 131I-Aktivitäten von 0,4 bis 4 MBq 131I zur Quantifizierung des Uptakes über dem Restschilddrüsengewebe bzw. 40 bis 100 MBq 131I zur Ganzkörper-Szintigraphie [22]. Eine mögliche diagnostische Alternative zu 131I ist 123I, das bei niedriger 123I-Aktivität keinen Stunning-Effekt auslöst. 123I ist mit dem Nachteil einer geringeren Sensitivität und höheren Kosten behaftet und gestattet wegen der kurzen Halbwertszeit von 13 Stunden keine Messung der Biokinetik. Soll eine 123I-Ganzkörper-Szintigraphie durchgeführt werden, sind Aktivitäten um 40–200 MBq 123I anzuwenden. Das PET-Radiopharmakon 124I mit Aktivitäten um 25 MBq ist eine weitere Alternative zur Lokalisation von Schilddrüsenresten bzw. zur prätherapeutischen Dosimetrie [25], wobei zu diesem Nuklid bisher keine systematischen Daten zum Stunning gesammelt wurden; bei einer Halbwertszeit von 4,2 Tagen ist 124I zur Messung der Biokinetik geeignet. Bei der Integration einer 123I-Szintigraphie in das Regime einer rhTSH-basierten 131I-Ablation wird meist die 123I-Injektion 24 Stunden nach der ersten rhTSH-Applikation vorgenommen, und die 131I-Therapiekapsel wird – wie üblich – 24 Stunden nach der zweiten rhTSH-Injektion verabreicht.

TSH-Stimulation (rhTSH versus Hormonkarenz)
Die ablative 131I-Therapie erfordert TSH-Spiegel möglichst > 30 mU/l, um eine optimale Stimulation des Natrium-Iodid-Symporters und eine maximal mögliche Iodaufnahme in das Restschilddrüsengewebe und ggf. in das Tumorgewebe zu gewährleisten. Diese TSH-Stimulation ist auf 2 Wegen zu erreichen:
– Endogene TSH-Stimulation durch Verzicht auf eine Schilddrüsenhormon-Medikation mit der Konsequenz einer vorübergehenden, manifesten Hypothyreose oder
– exogene TSH-Stimulation durch Injektion von rekombinantem, humanem TSH (rhTSH) unter einer Levothyroxin-Medikation und damit in einer klinisch euthyreoten Funktionslage.
 
Nicht nur in der randomisierten Zulassungsstudie für rhTSH unter Verwendung der Standardaktivität von 3,7 GBq 131I [26], sondern auch in mehreren, nachfolgenden Studien konnte ein gleichwertiger Ablationserfolg unter rhTSH und in Hypothyreose konsistent belegt werden, sofern rhTSH in Kombination mit den Aktivitäten zwischen 2 und 4 GBq 131I eingesetzt wurde. Langzeitdaten bis zu inzwischen 10 Jahren haben die Gleichwertigkeit im Überleben und rezidivfreien Überleben unter den Ablationsregimen unter rhTSH versus Hormonentzug gezeigt [27, 28]. Dies hat dazu geführt, dass in den Leitlinien der ATA (American Thyroid Association) [22], der ESMO (European Society for Medical Oncology) [29] und der EANM (European Association for Nuclear Medicine) [30] die 131I-Ablation unter rhTSH bei gleichwertiger Effektivität, aber geringeren Nebenwirkungen für die Patientenversorgung empfohlen wird. Zum Einsatz von rhTSH bei Patienten mit höherem Rezidivrisiko wurde aus dem Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, eine nicht-randomisierte Beobachtungsstudie publiziert [31]: Ausgehend von einer M0 Klassifikation vor der 131I-Ablation ergaben sich bei 302 Patienten mit rhTSH-Stimulation und 69 Patienten mit endogener Stimulation keine Unterschiede im Ablationserfolg, in der Rezidivrate und in der Krankheitspersistenz innerhalb eines Follow-up von etwa 3 Jahren.

Die European Medicines Agency (EMA) hat die Indikation für rhTSH zur ablativen 131I-Therapie bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom nach near-total oder totaler Thyreoidektomie in den Tumorstadien pT1-4, N0-1, M0 bestätigt. Rekombinantes humanes TSH also eine medizinisch gute Option, sofern keine Fernmetastasen nachgewiesen sind [32]. Die Vorteile einer ablativen Radioiod-Therapie unter rhTSH liegen zum einen in einer höheren Lebensqualität durch Vermeidung der Hypothyreose, zum anderen in einer geringeren Strahlenexposition des Restkörpers infolge einer um etwa 35% geringeren Blutaktivität bei Aufrechterhaltung einer normalen Nierenfunktion im Gegensatz zu einer verminderten Nierenclearance in Hypothyreose [33]. Diese niedrigere Blutaktivität verringerte beim Vergleich der Gabe von Standardaktivitäten (3,7 GBq 131I) unter rhTSH versus Hypothyreose die Nebenwirkungsrate: So zeigte eine Studie aus Brasilien [34] signifikant günstigere Daten unter rhTSH für hämatologische Veränderungen und für die Fertilitätsparameter im Serum (FSH) bei Männern und Frauen. Ebenfalls unter 3,7 GBq 131I konnte in einer randomisierten Studie mit 20 Patienten aus Göteborg, Schweden [35], in Hypothyreose eine erhöhte Rate chromosomaler Translokationen auf den Chromosomen 4 und 8 nachgewiesen werden, während unter rhTSH kein signifikanter Unterschied zum Ausgangswert vor 131I-Gabe festgestellt wurde. Nach der Modellrechnung von Mernagh et al. [36] führte rhTSH zu einem Gewinn von 0,05 QALYs (Quality Adjusted Life Years), was neben den kürzeren Ausfallzeiten im Arbeitsleben auf die hypothetisch extrapoliert niedrigere Rate an Zweitneoplasien zurückzuführen war.

Die mit dem QALY-Gewinn assoziierten Zusatzkosten, die sogenannte ICER (incremental cost-effectiveness ratio), betrugen in dieser Modellrechnung 958 €/QALY, womit die rhTSH-Behandlung als hoch kosteneffizient anzusehen ist. Zudem führt die Kurzzeithypothyreose nach Thyreoidektomie während der Levothyroxin-Karenz zu Fettstoffwechselstörungen und einem erhöhten arteriosklerotischen Risiko. Potenzielle Vorteile der endogenen TSH-Stimulation ergeben sich im Fall von iodaviden distanten Metastasen, da dann das duale Ziel einer Ablation sowie einer 131I-Therapie der Metastasen zu verfolgen ist. Wenn also histopathologisch, bildgebend oder klinisch eine Fernmetastasierung nachgewiesen ist, hat die endogene TSH-Stimulation grundsätzlich Vorrang, da die Zulassung von rhTSH bislang nicht die Therapie von distanten Metastasen umfasst.

In der Vorbereitung auf eine 131I-Ablation unter rhTSH scheint ein „Minientzug“ von Levothyroxin über wenige Tage vor der rhTSH-Injektion vorteilhaft zu sein, um die Plasma-Iodspiegel zu senken. Letztlich führen 100 µg Levothyroxin zu einer (dann unerwünschten) zusätzlichen Iod-Exposition von etwa 60 µg Iodid täglich. In einer Studie [37] lag unter rhTSH mit durchgehender Levothyroxin-Medikation die Iod-Ausscheidung mit dem Urin bei 76,4  9,3 µg/l, hingegen unter rhTSH mit einem Hormonentzug von wenigen Tagen bei 47,2  4,0 µg/l. Der Ablationserfolg nach einem Jahr lag unter rhTSH plus Minientzug mit 81,2% sogar etwas höher als unter Hypothyreose mit 75,0%. In einer weiteren Studie von Barbaro et al. [38] stieg der Ablationserfolg unter rhTSH nach kurzzeitigem Absetzen von Levothyroxin im Vergleich zu rhTSH mit einer kontinuierlichen Levothyroxin-Medikation an, wobei ein Unterschied bei der ablativen 131I-Therapie lediglich unter 1,1 GBq 131I beobachtet wurde, nicht aber unter 2 bis 3,7 GBq 131I. Ferner konnte in dieser Studie durch eine 3-tägige Vorbehandlung mit Furosemid die renale Iodausscheidung gesteigert werden; die hierdurch erzielte „Iodverarmung“ steigerte den Ablationserfolg unter rhTSH bei Verwendung von 1,1 GBq 131I auf 98%. Hingegen war unter Verwendung von 3,7 GBq 131I der Ablationserfolg unter rhTSH ohne und mit Furosemid annähernd gleich hoch (90% versus 94%). Allerdings bleibt die Datenlage zum Einsatz von Diuretika kontrovers, nachdem in einer Studie von Matovic et al. [39] Furosemid in der Hypothyreose einen strahlenhygienisch ungünstigen Effekt auf die renale Iodausscheidung zeigte.

Beim Einsatz von rhTSH bei Patienten mit Niereninsuffizienz führte die Standarddosierung von 2 x 0,9 mg rhTSH in Einzelbeobachtungen zu einem sehr hohen TSH-Spiegel > 600 mU/l über etwa 1 Woche mit dem möglichen Auftreten von Symptomen wie Erbrechen bzw. Diarrhoe, weshalb Pitoia et al. [40] bei Niereninsuffizienz eine Dosisreduktion auf 2 x 0,45 mg rhTSH empfahlen.

Seit 2007 ist die Ablationstherapie unter rhTSH, ebenso wie die diagnostische 131I-Ganzkörperszintigraphie, in der Systematik der DRG-Fallpauschalen abgebildet.

131I-Aktivitäten
Zur Optimierung der 131I-Standardaktivität zwecks Ablation liegen zwei größere randomisierte Studien aus Frankreich [41] und Großbritannien [42] vor. In vier Studienarmen wurde die Aktivitäten 1 GBq 131I und 3,7 GBq 131I nach Schilddrüsenhormon-Karenz und nach rhTSH in Bezug auf den Ablationserfolg nach etwa 8 Monaten verglichen. In der ESTIMABL-Studie (Frankreich) lag der Ablationserfolg bei 90% im Studienarm mit 1 GBq 131I nach rhTSH und bei 92 bis 94 % in den drei übrigen Studienarmen. In der HiLo-Studie (Großbritannien) war nach 1 GBq 131I unter rhTSH die Ablation bei 84% der Patienten primär erfolgreich, in den drei übrigen Studienarmen betrugen die Erfolgsraten 88 bis 92%. Nachdem die Statistik als Kriterium der Unterlegenheit eine Differenz von 10% im Ablationserfolg vorgegeben hatte, wurden die Behandlungsergebnisse in keinem der vier Studienarme als unterlegen bewertet. Die Übertragbarkeit der Studienergebnisse wird aber durch die Definition des Ablationserfolgs eingeschränkt:

a) Funktionelle Sensitivität moderner Tg-Assays: Für den Ablationserfolg in der ESTIMABL-Studie galt der Thyreoglobulin-Wert von 1 ng/ml unter rhTSH 8 Monate nach der Ablation, obwohl die funktionelle Sensitivität des verwendeten Tg-Assays bei 0,11 ng/ml lag. In der HiLo-Studie wurde unterhalb eines Thyreoglobulin-Spiegels von 2 ng/ml unter rhTSH (Zeitpunkt: 6-9 Monate nach der Ablation) die Ablation als erfolgreich bewertet, obwohl die funktionelle Sensitivität des verwendeten Tg-Assays bei 0,2 ng/ml lag. Zudem war in der HiLo-Studie bei 68 der 438 Patienten der Wert für das stimulierte Tg 6-9 Monate nach Ablation nicht verfügbar. Bei modernen Nachsorgekonzepten besteht die Erfolgskontrolle der 131I-Ablation aus der einmaligen 131I-Ganzkörper-Szintigraphie mit einmaliger Bestimmung der Tg-Spiegels unter rhTSH, wobei der individuelle Tg-Spiegel die funktionelle Assay-Sensitivität nicht übersteigen sollte, andernfalls wird ein individuelles Vorgehen erforderlich.

b) 131I-Ganzkörper-Szintigraphie: Die 131I-Ganzkörper-Szintigraphie 8 Monate nach 131I Ablation wurde in der ESTIMABL-Studie nicht regelhaft durchgeführt, sondern beschränkte sich auf Patienten mit erhöhten Tg-Antikörpern und gestörter Tg-Wiederfindung. Selbst in dieser Subgruppe mit erhöhten Tg-Antikörpern wurde dieses Konzept nicht konsequent umgesetzt. Problem ist, dass bei einem messbaren Tg-Spiegel bis 1 ng/ml iodspeichernde Metastasen möglich sind (insbesondere in der Gruppe mit erhöhten Tg-Antikörpern), wie einer umfangreichen Beobachtungsstudie aus dem Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York zu entnehmen ist [43] Zudem war der Grenzwert für eine pathologische 131I-GanzkörperSzintigraphie mit einem 131I-Uptake von 0,5% im Schilddrüsenlager sehr hoch angesetzt. Schilddrüsenreste mit einer solch hohen 131I-Speicherung können unter rhTSH-Stimulation mit einer Tg-Produktion einhergehen und stehen modernen Nachsorgekonzepten entgegen.

c) Zweite Ablation als Indiz für Versagen der ersten Ablation: In der HiLo-Studie wurde in den beiden Studienarmen mit 1 GBq 131I (rhTSH und Hypothyreose zusammengefasst) bei 9,5% der Patienten eine zweite 131I-Ablation durchgeführt, in den beiden Studienarmen mit 3,7 GBq 131I erhielten 4,1% der Patienten eine zweite 131I-Ablation. Die Entscheidung zu einer zweiten Ablation wurde bei der statistischen Auswertung aber nicht als Kriterium für einen fehlenden Erfolg der ersten Ablation gewertet.

d) Resektionsausmaß: Beide Publikationen enthalten keine Angaben über Größe bzw. Speicherintensität des Schilddrüsenrestgewebes nach Thyreoidektomie. In einem Knotenendemiegebiet wie Deutschland werden viele der low-risk Schilddrüsenkarzinome erst postoperativ histopathologisch aufgedeckt und das Resektionsausmaß war auf eine Strumaresektion und nicht auf onkologische Gesichtspunkte ausgerichtet.

e) Lebensqualität: Unterschiede in der Lebensqualität nach endogener und exogener TSH-Stimulation sind zumindest teilweise auf das Studiendesign der ESTIMABL-Studie und der HiLo-Studie zurückzuführen, welches eine mindestens 30-tägige Medikation mit Levothyroxin vorsah. Es ist eine bekannte Beobachtung aus früheren Studien [18], dass die endogene TSH nach Entzug einer bereits eingeleiteten Levothyroxin-Medikation mit 4 bis 5 Wochen eine deutlich längere Zeit in Anspruch nimmt als nach Thyreoidektomie mit etwa 2 bis maximal 3 Wochen.

f) Definition des Ablationserfolgs über Surrogatparameter: Grundsätzlich sind der Tg-Spiegel und der residuelle 131I-Uptake 6 bis 9 Monate nach der 131I-Ablation Surrogatparameter für den Ablationserfolg. Es ist aus Metaanalysen bekannt, dass sich signifikante Unterschiede in den patientenrelevanten Endpunkten wie lokoreginäre Rezidivrate, Rate an metachron auftretenden Fernmetastasen bzw. Mortalitätsrate frühestens 10 Jahre nach der 131I-Ablation entwickeln [19, 20].

Etliche neuere Studien, welche die Ablation mit verschiedenen 131I-Aktivitäten untersucht haben, belegen solche Probleme in der Patientenversorgung:
In der Studie von Caglar et al. [44] stellte sich der Ablationserfolg bei einem Thyreoglobulin-Grenzwert von 2 ng/ml wesentlich günstiger dar als bei einem Thyreoglobulin-Grenzwert von 0,2 ng/l. Dies betraf sowohl die Gruppe mit niedriger Aktivität von 800 MBq 131I (Ablationserfolg 89% versus 60%) als auch die Vergleichsgruppe mit 3,7 GBq 131I (Ablationserfolg 85% versus 67%).
In der prospektiven Studie von Kukulska et al. [45] wurde die Indikation zur zweiten 131I-Ablation bei initial niedrigen Aktivitäten häufiger gestellt. Im Studienarm mit intial 1,11 GBq 131I erhielten 22% der Patienten eine zweite Ablation, im Studienarm mit initial 2,22 GBq 131I 13% und im Studienarm mit initial 3,7 GBq 131I 11%.

In der prospektiven Studie von Fallahi et al. [46] führten Unsicherheiten in der Interpretation des Ablationserfolgs zu höheren kumulierten 131I-Aktivität (Median 4,8 GBq 131I), wenn initial die niedrigere 131I-Aktivität von 1,1 GBq 131I verabreicht worden war. In der Vergleichsgruppe mit initial 3,7 GBq 131I blieb die letztlich kumulierte 131I Aktivität im Median bei 3,7 GBq 131I.

Aus dargelegten Gründen werden die in der ESTIMABL-Studie und in der HiLo-Studie angewandten Kriterien für den Ablationserfolg nicht weltweit übertragbar sein [8, 9]. Kontrollierte Studien aus anderen Ländern geben – ebenso wie die HiLo-Studie selbst – einen deutlichen Hinweis, dass das international übliche Konzept der einzeitigen ablativen Radioiodtherapie nach initial sehr niedrigen 131I-Aktivitäten nicht mehr konsequent umgesetzt wird und dass gehäufte Entscheidungen zugunsten einer zweiten Ablation die kumulierten 131I-Aktivitäten sogar erhöhen können. Wesentliches Entscheidungskriterium, ob eine zweite 131I-Ablation ratsam sein könnte, ist heute der Tg-Spiegel unter rhTSH-Stimulation: Liegt das Tg unter rhTSH unterhalb der funktionellen Assay-Sensitivität sollte keine zweite 131I-Ablation erfolgen. Bei unentschiedener Evidenzlage werden Standardaktivitäten zwischen 1 und 3,7 GBq zur ablativen 131I-Therapie in Hypothyreose bzw. unter rhTSH verwendet (Behandlungskorridor). Ist eine R1-Resektion anzunehmen oder dokumentiert bzw. bestand initial eine Infiltration der Nachbarschaftsorgane (lokales Tumorstadium pT4) können höhere Standardaktivitäten bis 7,4 GBq 131I eingesetzt werden. Als Behandlungsalternative kann die individuelle Dosis mittels dosimetrischer Verfahren abgeschätzt werden.

Iodarme Diät
Über einen Zeitraum von 4–8 Wochen vor der ablativen 131I-Therapie bzw. 131I-Therapie von Metastasen dürfen keine stark iodhaltigen Medikamente (z. B. entsprechende Röntgenkontrastmittel, Desinfektionsmittel, Augentropfen, Iodid-Medikation) oder stark iodhaltige Nahrungsmittel (z. B. auch Multivitamin- und Spurenelementkombinationen, Seetang) verabreicht bzw. eingenommen werden. Eine iodarme Diät (wenn möglich < 50 µg/Tag alimentäres Iod, Verzicht auf Seefisch, Iodsalz) wird 2 Wochen vor einer ablativen 131I-Therapie und der 131I-Therapie von Metastasen empfohlen, um den 131I-Uptake in Schilddrüsenresten und in Metastasen zu erhöhen.

Familienplanung
Nach ablativer 131I-Therapie bzw. 131I-Therapie von Metastasen wird die Vermeidung einer Schwangerschaft durch konsequente Kontrazeption für 6–12 Monate bei gebärfähigen Patientinnen empfohlen. Bei einer Konzeption zwischen 6 und 12 Monaten nach einer hochdosierten 131I-Therapie scheint die Rate an Früh- und Fehlgeburten höher zu sein als bei einer Konzeption  12 Monate nach Radioiod-Therapie. Bei männlichen Patienten mit einer 131I-Therapie wegen eines Schilddrüsenkarzinoms ist der Lebenszyklus der Spermatozoen von 4 Monaten Basis einer Empfehlung, innerhalb von 4 Monaten eine Zeugung zu vermeiden. Falls hohe akkumulierte Therapieaktivitäten (15 GBq 131I und mehr) zu erwarten sind, wird für Patienten ohne abgeschlossene Familienplanung die Kryokonservierung von Sperma empfohlen.


Posttherapeutische 131I-Szintigraphie
Die posttherapeutische 131I-Ganzkörper-Szintigraphie zum endgültigen Staging ist obligat, da die 131I-Ganzkörper-Szintigraphie mit Therapieaktivität sensitiver ist als eine Szintigraphie mit diagnostischer Aktivität. Der Einsatz tomographischer Verfahren (SPECT, Single Photon Emission Computer Tomography) kann die Sensitivität gegenüber dem planaren Szintigramm steigern. Bei größeren Schilddrüsenresten wird allerdings die Postablations-Szintigraphie durch den thyroidalen Uptake dominiert, wodurch Iodspeicherherde zervikal, mediastinal oder im oberen Thorax potenziell überlagert werden können. Dann erlaubt eine spätere, diagnostische 131I-Ganzkörper-Szintigraphie 6–8 Monate nach der Ablation eine optimale Beurteilung.

Radioiod (131I)-Therapie von Metastasen

Therapiekonzepte
Bei der Behandlungsplanung von Metastasen sind die Möglichkeiten einer Operation, einer 131I-Therapie, einer perkutanen Strahlentherapie, einer systemischen Therapie (z. B. Chemotherapie, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren wie Sorafenib, andere targeted drugs) oder eines kontrollierten Zuwartens bei Patienten mit stabiler, asymptomatischer Erkrankung zu prüfen. Hierbei sind die Aspekte Heilung, Lebensverlängerung, Palliation mit geringer Morbidität, potenzielle Nebenwirkungen einer Behandlung, Verteilungsmuster der Metastasen, Patientenalter und Patientenwunsch zu berücksichtigen. Die Ergebnisse einer 131I-Therapie sind umso besser, je kleiner die Tumormasse und je höher der Differenzierungsgrad ist. Die 131I-Therapie besitzt auch bei inoperablen sowie nicht vollständig operativ entfernbaren Tumoren gute palliative Effekte, wenn eine Radioiod-Speicherung besteht. Für den VEGFR1-3 und RAF-Kinasen-Inhibitor Sorafenib zur Behandlung 131I-refraktärer Metastasen liegen inzwischen vorläufige Daten aus der randomisierten Phase III DECISION-Studie vor. Hiernach verbesserte sich der primäre Endpunkt des progressionsfreien Überlebens von 5,8 Monaten (Placebo) auf 10,8 Monate (Sorafenib) [47]. Der im Studiendesign im Falle eines Progresses unter Placebo mögliche off-label use von Sorafenib kam bei 70% der Patienten aus dem Placeboarm zur Anwendung. Das mittlere Überleben war zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse in beiden Studienarmen noch nicht erreicht worden. Bekannte Nebenwirkungen von Sorafenib sind das Hand-Fuß-Syndrom, Fatigue, Diarrhoe, Alopezie und Hypertonie. Deshalb wurden auch nur Patienten, bei denen morphologisch ein Progress innerhalb der letzten 14 Monate dokumentiert worden war, in die Studie eingeschlossen.

Lokoregionäre Lymphknotenmetastasen
Als primäre Therapieoption ist zunächst die operative Behandlung zu prüfen. Auch bei nachgewiesener Iodspeicherung werden lokoregionäre Lymphknotenmetastasen, die anhand der Sonographie, der CT oder der MRT zu lokalisieren sind, grundsätzlich operativ entfernt. Insbesondere bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen im lateralen Halskompartiment (N1b) ist die lokoregionäre Rezidivrate höher als bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen im zervikozentralen Kompartiment (N1a) [48]. 131I wird bei iodaviden Metastasen zur Therapiekontrolle nach Operation eingesetzt oder als alternatives Therapieverfahren, falls keine Operation geplant ist. Konstellationen für einen eventuellen Verzicht auf eine Lymphknotendissektion sind eine geringe Tumormasse, eine fehlende Abgrenzbarkeit in der morphologischen Bildgebung, vorangegangene Lymphknotendissektionen und/oder eine früher durchgeführte Strahlentherapie bzw. der zusätzliche Nachweis von Fernmetastasen, die ohnehin einer 131I-Therapie bedürfen. Werden mit der SPECT/CT im Rahmen der ablativen 131I-Therapie kleine iodavide Lymphknotenmetastasen unter 1 cm Durchmesser gesehen, kann die 131I-Ganzkörper-Szintigraphie zur Ablationskontrolle abgewartet werden, um dann im Falle einer Krankheitspersistenz die Entscheidung über eine Lymphknotendissektion zu treffen.

Lungenmetastasen
Die Entscheidung über eine 131I-Therapie basiert im Wesentlichen auf der vorhandenen oder fehlenden Iodspeicherung, auf dem Durchmesser der Lungenmetastasen, auf dem Ansprechen auf eine frühere 131I-Therapie und auf der Wachstumsdynamik der Lungenherde in der CT.
Mikronoduläre, iodspeichernde Lungenmetastasen (nicht immer sichtbar im CT) sollten im Intervall von 6 (bis 12) Monaten mit 131I behandelt werden, solange eine 131I-Speicherung vorhanden ist. In dieser Subgruppe bestehen die besten Aussichten auf eine komplette Remission. Lag initial eine ausgedehnte mikronoduläre Lungenmetastasierung vor, liegt nach wiederholten 131I-Therapien und sinkender Iodspeicherung der Lungenmetastasen häufig ein noch messbarer Tg-Spiegel vor. Die Indikation zu einer weiteren 131I-Therapie wird dann an der Intensität der 131I-Speicherung in der vorherigen 131I-Ganzkörper-Szintigraphie und an der Knochenmarkreserve (Neutrophile, Thrombozyten) ausgerichtet. Trotz guter Prognose ist eine Normalisierung des Tg-Spiegels häufig nicht möglich. Strahlenpneumonitis oder Strahlenfibrose sind seltene Komplikationen einer hochdosierten 131I-Therapie bei disseminierter Verteilung.

Makronoduläre, iodspeichernde Lungenmetastasen (typischerweise bereits im konventionellen Röntgen-Thorax sichtbar) sollten im Falle einer Iodspeicherung ebenfalls mit 131I behandelt werden. Die Höhe der Therapieaktivität und die Anzahl der 131I-Therapien richtet sich nach dem Ansprechen auf vorangegangene 131I-Therapien, der Krankheitsprogression, dem Patientenalter, der Metastasengröße, dem Fehlen/Nachweis anderer Metastasen und den Erfolgsaussichten anderer Therapieoptionen. Ein Therapieansprechen spricht für eine Wiederholung der 131I-Therapie, auch wenn komplette Remissionen bei makronodulären Lungenmetastasen nur selten erzielt werden.
Bei Lungenmetastasen ohne Iodspeicherung ist frühzeitig die Möglichkeit der atypischen, gewebeschonenden Resektion zu prüfen. Bei der Einstufung als 131I-negative Metastase ist die geringere Sensitivität einer diagnostischen Ganzkörper-Szintigraphie mit 100–400 MBq 131I oder mit 123I im Vergleich zu einem 131I-Posttherapie-Szintigramm zu bedenken. Dies spricht für die einmalige probatorische Therapie mit 4–7,4 GBq 131I, um bei posttherapeutisch fehlender 131I-Speicherung auf weitere 131I-Therapien zu verzichten.

Im Falle einer langsamen Progredienz der pulmonalen, 131I-negativen Metastasen bietet sich häufig ein konservatives Vorgehen unter einer TSH-suppressiven Schilddrüsenhormon-Medikation an. Die konventionelle Chemotherapie mit Doxorubicin oder Chemotherapiekombinationen führen zu einer partiellen Remission bei nicht mehr als 25% der Patienten. Für den Tyrosin-Kinase-Inhibitor Sorafinib ist eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens dokumentiert [47]. Im Stadium der fortgeschrittenen endobronchialen pulmonalen Metastasierung sind die Therapieoptionen einer Stentimplantation, einer endobronchialen Laserablation oder einer palliativen Strahlentherapie endobronchialer Tumoren zu erwägen.

Knochenmetastasen
Kriterien für eine Auswahl einer geeigneten Therapiestrategie bei Knochenmetastasen sind das Risiko einer pathologischen Fraktur (gewichttragende Skelettabschnitte), das Risiko neurologischer Komplikationen (Wirbelsäule), die Schmerzsymptomatik, das Speicherverhalten für 131I und die Strahlenempfindlichkeit der benachbarten Organe (Strahlentherapie). Die komplette operative Resektion isolierter Knochenmetastasen führt zu einem verbesserten Outcome. Symptomatische Knochenmetastasen, die nicht oder nur unvollständig reseziert werden können, sollten durch eine Kombination verschiedener Therapieverfahren (131I-Therapie, perkutane Strahlentherapie, interventionelle Therapie, systemische Therapie) behandelt werden. Bei iodaviden Knochenmetastasen verbessert die 131I-Therapie die Überlebensrate.

Hirnmetastasen
Die operative Resektion stellt die primäre Option bei Hirnmetastasen dar, unabhängig von einer Speicherung für 131I. Sind die ZNS-Metastasen keinem operativen Verfahren zugänglich, empfiehlt sich die perkutane bzw. stereotaktische Strahlentherapie. Wird die 131I-Therapie von 131I-aviden ZNS-Metastasen in Erwägung gezogen, wird begleitend eine Glukokortikoidgabe empfohlen, um die Schwellung der Metastasen und des peritumoralen Begleitödems infolge der TSH-Stimulation und der 131I-Strahlung zu minimieren.

Durchführung der Radioiod (131I)-Therapie (Metastasen)
Rekombinantes humanes TSH (rhTSH)
Befürchtete Tumorkomplikationen oder eine mögliche Tumorprogression unter dem Schilddrüsenhormon-Entzug begrenzen bisweilen die Durchführung einer weiteren Radioiod-Therapie von Metastasen. Ferner führt die akute Verschlechterung der Lebensqualität in der Hypothyreose dazu, dass sich die Mehrzahl der Patienten nicht mehr als einmal pro Jahr dem Hormonentzug aussetzen möchte. Die Datenlage zur rhTSH-basierten Radioiod-Therapie von Metastasen wurde in dem Review von Luster et al. [49] für 217 Patienten mit 266 Radioiod-Therapien zusammengestellt. Überwiegend handelte es sich um ältere Patienten mit großen, multilokulären Metastasen in einem fortgeschrittenen Erkrankungsstadium. Da rhTSH für die Behandlung von distanten Metastasen (noch) nicht zugelassen ist, wurde die Indikation für den Einsatz von rhTSH als individueller Heilversuch gestellt. Szintigraphisch ist für 103 von 138 Patienten (75%) ein 131I-Uptake der Metastasen unter rhTSH dokumentiert. Nur für 3 der 138 Patienten ergab sich die Konstellation, dass ein fehlender 131I-Uptake unter rhTSH mit einer 131I-Speicherung nach Schilddrüsenhormon-Entzug einherging.

Obwohl die fortgeschrittene Erkrankung eine ungünstige Ausgangslage für eine 131I-Therapie darstellte, fanden sich Ansprechraten auf die 131I-Therapie von 2% kompletter Remissionen (CR), von 36% partieller Remissionen (PR) und von 27% stabiler Krankheitsverläufe (NC, no change). Die Behandlungsresultate sollten aber zurückhaltend bewertet werden, da standardisierte Responsekriterien nur bei etwa der Hälfte der Patienten angewendet worden sind und da ein Selektionsbias bei Fehlen randomisierter Studien möglich ist. Die umfangreichste Studie mit einem Vergleich von rhTSH und Hormonentzug umfasste 54 Patienten [50]. Unter 27 Patienten mit iodpositiven Metastasen ergaben sich konkordante Befunde unter rhTSH und Hormonentzug bei 18 Patienten (67%), diskordante Befunde zugunsten rhTSH bei 4 Patienten (15%) und diskordante Befunde zugunsten des Hormonentzugs bei 5 Patienten (19%). Unter den 23 auswertbaren Patienten mit iodnegativen Metastasen unter Hormonentzug fand sich eine Diskordanz zugunsten des rhTSH bei 4 Patienten (17%). Für alle Diskordanzen konnten die Autoren klinische Gründe durch eine Progredienz oder Regredienz der Tumorerkrankung aufzeigen.
Nicht nur unter dem Hormonentzug, sondern auch unter rhTSH ist eine plötzlich einsetzende Tumorschwellung durch Ödem oder Einblutung möglich. Sofern durch die Lokalisation der Metastasen Kompressionssymptome ausgelöst werden können, müssen unter Hormonentzug und unter rhTSH die gleichen Vorsichtsmaßnahmen (z. B. Prämedikation mit Glukokortikoiden) getroffen werden. Derzeit ist die Datenlage zum Outcome unzureichend, um eine rhTSH-basierte 131I-Therapie bei Patienten mit kleinen, iodspeichernden Metastasen in kurativer Zielsetzung zu empfehlen. Unter palliativer Zielsetzung erweitert der Heilversuch einer rhTSH-basierten 131I-Therapie das Behandlungsspektrum beim fortgeschrittenen, metastasierten Schilddrüsenkarzinom.

131I-Therapieaktivität
Die Aktivität für eine 131I-Therapie von Metastasen beruht entweder auf empirisch festgelegten Standardaktivitäten in Höhe von 4–11 GBq 131I oder auf dosimetrischen Verfahren (Blutdosis/Dosis am roten Knochenmark, Tumordosis). Bei Patienten > 70 Jahre sollte die empirisch festgelegte Aktivität 7,4 GBq 131I nicht überschreiten, da andernfalls am roten Knochenmark eine Dosis von 2 Gy gehäuft nicht eingehalten werden kann. Grundsätzlich liegt die erzielbare Energiedosis in Metastasen in Relation zur Schilddrüse um den Faktor 1000–10 000 niedriger. In der Praxis ergeben sich für eine individuelle Dosimetrie folgende Limitationen: Ungenauigkeiten der Volumetrie kleiner Metastasen, Heterogenitäten im 131I-Uptake, Unterschiede in der Halbwertzeit (HWZ) für verschiedene Herde oder in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Messung, Zumutbarkeit einer zweimaligen 131I-Gabe bei schlechtem Allgemeinzustand, Stunning-Effekt bei zweimaliger 131I-Gabe, Notwendigkeit einer ggf. wiederholten rhTSH-Injektion für Dosimetrie und Therapie. Unter einer rhTSH-basierten 131I-Therapie von Metastasen ist die Aufrechterhaltung einer normalen Nierenfunktion gewährleistet bzw. die effektive HWZ für 131I im Blut um den Faktor 0,75  0,07 kürzer [51]. Für die effektive HWZ im Ganzkörper wurden Werte von 0,43  0,11 Tagen unter rhTSH und von 0,54  0,11 Tagen unter Hormonentzug ermittelt [52]. Dennoch fand sich innerhalb des Tumors unter rhTSH während der Therapie mit 7,4 GBq 131I eine biologische HWZ von 4,1 Tagen und eine effektive HWZ von 2,7 Tagen [53], vergleichbar mit Daten nach Hormonentzug. Insgesamt legen die Daten eine Vergleichbarkeit der Tumordosis unter exogener und endogener TSH-Stimulation nahe, mehrheitlich erfolgt deshalb unter rhTSH keine Anpassung der 131I-Standardaktivitäten.

Glukokortikoide
Bei zerebralen oder spinalen Metastasen mit Kompressionsgefahr wird vor einer 131I-Therapie grundsätzlich die Gabe von Glukokortikoiden empfohlen. Auch bei disseminierter Lungenmetastasierung sollten Kortikosteroide zur Verminderung des Risikos einer strahleninduzierten Lungenfibrose in Betracht gezogen werden.

Versuch der Redifferenzierung
Bezüglich einer Reinduktion der schilddrüsenspezifischen Transportproteine liegen, nur für die Retinoide (Vitamin-A-Abkömmlinge) größere klinische Erfahrungen vor [54-56]. In-vivo-Untersuchungen haben gezeigt, dass Retinoide das Wachstum von malignen Zellen inhibieren und ihre Differenzierung fördern können. Die Anwendung von Retinoiden zur Redifferenzierung und ggf. Verbesserung der 131I-Speicherung in Metastasen mit zuvor fehlender oder therapeutisch unzureichender 131I-Speicherung stellt keine Standardbehandlung dar, kann in Einzelfällen aber eingesetzt werden, nachdem in bis zu einem Drittel der so behandelten Patienten die Induktion einer 131I-Speicherung beschrieben worden ist. Darüber hinaus wird unabhängig von der 131I-Speicherung eine günstige Beeinflussung des biologischen Verhaltens des Tumors diskutiert. Allerdings werden partielle Remissionen mit morphologischer Regredienz der Makrometastasen nach RECIST-Kriterien nicht erzielt.
 
In einer ersten Fallserie aus dem Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York konnte durch Selumetinib der 131I-Uptake in zuvor nur schwach Iod-avide Metastasen bei Mutationsträgern (z.B. BRAF-Mutation beim papillären Schilddrüsenkarzinom, RAS-Mutation beim schlecht differenzierten Schilddrüsenkarzinom) so intensiv gesteigert werden, dass partielle Remissionen nach RECIST-Kriterien erzielt werden konnten [57].

Radioiod (131I)-Therapie bei Anstieg des Thyreoglobulin-Spiegels ohne Tumornachweis
Zeigt die Bildgebung keine Metastasen, sollte bei einer Kombination aus klar erhöhtem Thyreoglobulin-Spiegel und einem Thyreoglobulin-Anstieg im Verlauf eine 131I-Therapie erwogen werden, sofern keine höhergradige Knochenmarkdepression durch hohe akkumulierte 131I-Gesamtaktivitäten bzw. andere Therapien vorliegt. Die Studien zu einer solchen probatorischen 131I-Therapie haben vorwiegend Patienten mit einem Thyreoglobulin-Spiegel nach Hormonentzug  10 ng/ml eingeschlossen, was ungefähr einem Thyreoglobulin-Wert > 5 ng/ml unter rhTSH-Stimulation entspricht. Ziel der probatorischen 131I-Therapie ist es, entweder die Metastasen bei hoher 131I-Aktivität zu lokalisieren und ggf. zu operieren oder bei operativ nicht behandelbaren Metastasen auf die Wirkung von Radioiod zu setzen. Mit einer solchen Strategie gelingt die Metastasenlokalisation bei etwa 50% der Patienten mit einem erhöhten Thyreoglobulin-Spiegel, auch wenn zuvor eine diagnostische 131I-Ganzkörper-Szintigraphie unter einer niedrigen 131I-Aktivität unauffällig geblieben war. Gelingt auch mit einer probatorischen 131I-Therapie keine Metastasenlokalisation, sollte eine FDG-PET/CT durchgeführt werden. Deren Sensitivität wird durch eine rhTSH-Stimulation gesteigert [58].
 
Kontraindikationen zur Radioiod (131I)-Therapie
Absolute Kontraindikationen sind Gravidität und Stillperiode. Um die Strahlenexposition für das Kind und für die Brust zu minimieren, sollte das Stillen mindestens 6–8 Wochen vor einer 131I-Therapie beendet worden sein. Wegen der potenziellen Strahlenexposition im Falle laktierender Mammae ist das vorübergehende Abpumpen der Milch keine Alternative. Relative Kontraindikationen ergeben sich aus folgenden Konstellationen:
 
– Höhergradige Knochenmarkdepression, sofern eine Hochdosistherapie geplant ist.
– Erhebliche Einschränkung der Lungenfunktion, sofern eine relevante pulmonale 131I-Speicherung zu erwarten ist.
– Erhebliche Xerostomie bei nachgewiesener Funktionseinschränkung der Speicheldrüsen, insbesondere bei fraglicher 131I-Speicherung.
 

Nebenwirkungen der Radioiod (131I)-Therapie
Bei der ablativen Radioiod-Therapie werden – abhängig von der 131I-Aktivität und der postoperativ verbliebenen Gewebsmasse – eine lokale, schmerzhafte Schwellung, Sialadenitis und Gastritis als frühe, passagere Begleiteffekte häufig beobachtet. Späte, chronische Nebenwirkungen auf mehrfache Radioiod-Therapien treten in Abhängigkeit von der akkumulierten 131I-Aktivität auf. Dabei ist die Xerostomie infolge chronischer Entzündung der Speicheldrüsen mit Geschmacksveränderung und einem erhöhten Risiko von Karies – ggf. begleitet von einem Sicca-Syndrom der Tränendrüsen – die häufigste Nebenwirkung. Patienten mit einer Xerostomie sollte zu einer verstärkten individuellen Kariesprophylaxe motiviert werden.
 
Die Frage nach einer erhöhten Rate an Leukämien und Sekundärmalignomen spielt nach mehrfachen, hochdosierten 131I-Therapien mit einer Latenz von 5 und mehr Jahren eine Rolle. Eine Metaanalyse der Daten aus Schweden, Frankreich und Italien legte bei hohen kumulativen Therapieaktivitäten > 22 GBq 131I ein sehr geringes, dosisabhängiges Risiko für solide Zweitmalignome (Knochen, Weichteile, Kolon, Rektum, Speicheldrüsen) und für eine Leukämie nahe [59]. In der aktuellen amerikanischen Kohortenstudie aus dem amerikanischen Surveillance, Epidemiology and End Results Registry (SEER 2008) fand sich beim Vergleich der 8 159 Radioiod-behandelten Patienten mit 9 901 Kontrollfällen (Patienten mit Schilddrüsenkarzinom ohne 131I-Therapie) kein erhöhtes Risiko für Zweittumoren nach Radioiod-Therapie, sofern alle Zweitmalignome – unabhängig von der Latenzzeit – gezählt wurden [60]. Wurden aufgrund von strahlenbiologischen Überlegungen nur solche Zweitmalignome in die statistische Berechnung eingeschlossen, die später als 3 Jahre nach 131I-Therapie auftraten, war das Risiko nach 131I-Therapie etwas erhöht, wobei die Analyse keinen Bezug auf die eingesetzten 131I-Therapieaktivitäten nimmt. Die Dateninterpretation ist durch den unvermeidbaren Screeningbias in solchen Kohortenstudien erschwert. Aus den Daten lässt sich ableiten, dass das Risiko für strahleninduzierte Zweitkarzinome – wenn überhaupt – nur gering erhöht ist. In der Konsequenz sollten alle Patienten mit einem Schilddrüsenkarzinom ermutigt werden, die altersbezogenen Vorsorgemaßnahmen wahrzunehmen; ein intensiveres Tumor-Screening wird nicht empfohlen.
 

Erfolgskontrolle der Radioiod (131I)-Ablation

Erst 6–8 Monate nach einer ablativen Radioiod-Therapie sollte anhand der diagnostischen 131I-Ganzkörper-Szintigraphie und des Thyreoglobulin-Spiegels unter rhTSH-Stimulation beurteilt werden, ob die gewünschte Beseitigung des Schilddrüsenrestgewebes gelungen ist und ob Hinweise auf Iod-avide Metastasen bestehen. Nur unter eindeutig definierten Voraussetzungen kann in der Low-risk Gruppe auf eine 131I-Ganzkörper-Szintigraphie zur Erfolgskontrolle 6–8 Monate nach einer ablativen 131I-Therapie verzichtet werden [9]. Unter den Gegebenheiten, dass in einem Endemiegebiet für Schilddrüsenknoten gehäuft mit dem postoperativen Zufallsbefund eines Schilddrüsenkarzinoms zu rechnen ist, und dass inkomplette Resektionsverfahren zu einem hohen 131I-Uptake im Posttherapie-Szintigramm der Ablation führen, wird die Durchführung einer diagnostischen 131I-Ganzkörper-Szintigraphie 6–8 Monate nach der 131I-Ablation in Deutschland eine Standardprozedur bleiben.
 
In einer multizentrischen Beobachtungsstudie aus Deutschland [61] mit einem intraindividuellen Vergleich von rhTSH und Hormonentzug profitierten nahezu alle Patienten sowohl subjektiv als auch objektiv von der Verwendung des rhTSH in der Vorbereitung auf eine diagnostische 131I-Ganzkörper-Szintigraphie. Neben der häufig auftretenden und teilweise als sehr belastend empfundenen Symptomvielfalt der Hypothyreose sind die kurzen beruflichen Fehlzeiten unter einem Tag sowie die gute Verträglichkeit der rhTSH-Applikation die ausschlaggebenden Gründe für die deutliche Präferenz der exogenen Stimulation durch 127 von 128 Patienten. Konsequenterweise ist im Falle eines eindeutig erhöhten, rhTSH-stimulierten Thyreoglobulin-Spiegels > 2 ng/ml ohne erkennbaren Iodspeicherherd mit niedriger 131I-Aktivität zusätzlich die 131I-Ganzkörper-Szintigraphie mit höherer 131I-Aktivität, also bevorzugt eine 131I-Therapie nach Schilddrüsenhormon-Entzug zu veranlassen.

Nachsorge

Für den primär behandelnden Arzt ist es wichtig, seinen Patienten zur Nachsorge zu motivieren. Trotz einer relativ niedrigen tumorassoziierten Mortalitätsrate darf beim papillären Schilddrüsenkarzinom die Rate an lokoregionären Rezidiven nicht unterschätzt werden, die auch Jahrzehnte nach der Erstdiagnose auftreten können. In der Nachsorge kommen folgende Basisuntersuchungen zur Anwendung:
 
1. Sonographie der Halsweichteile,
2. Messung von Thyreoglobulin (unter Hormon-Medikation) einschließlich Anti-Thyreoglobulin-Antikörper und Thyreoglobulin-Wiederfindung, wobei der Tg-Assay eine funktionellle Assay-Sensitivität von 0,1–0,3 ng/ml haben sollte,
3. Bestimmung der Schilddrüsenfunktionsparameter.
 
Sofern in der vorangegangenen Therapiekontrolle eine unauffällige 131I-Szintigraphie mit einem stimulierten Thyreoglobulin unterhalb der funktionellen Assay-Sensitivität dokumentiert worden ist, erreicht die Kombination der Basisuntersuchungen einen negativen prädiktiven Wert von 99,5%. Schwächstes Glied in dieser Kette ist die Messung des Thyreoglobulins unter einer Schilddrüsenhormon-Medikation. Diese Limitation eines singulären Tg-Werts unter Levothyroxin wird aufgefangen durch die wiederholte Messung des Tg-Spiegels unter Levothyroxin, wodurch das Nachsorgekonzept für die meisten Patienten schlank bleibt, andererseits der Einsatz funktioneller und morphologischer Bildgebung bereits bei einem minimalen Tg-Anstieg zwischen 0,2 und 2 ng/ml erwogen werden kann. Darüber hinaus werden nach Behandlung mit höheren 131I-Aktivitäten das Blutbild und bei Hinweis auf einen Hypoparathyreoidismus der Kalziumspiegel bestimmt. Übliche Nachsorgeintervalle sind 6 Monate in den ersten 5 Jahren, dann lebenslang jährliche Intervalle.

 
Thyreoglobulin
Erst nach Thyreoidektomie und ablativer 131I-Therapie ist das Thyreoglobulin ein sensitiver und spezifischer Tumormarker für das differenzierte Schilddrüsenkarzinom, wobei die Sensitivität durch Schilddrüsenhormon-Entzug oder durch eine Stimulation mit rhTSH gesteigert wird. Wesentlich ist die Kenntnis der Verlaufsserie, möglichst im gleichen Labor mit dem gleichen Assay. Rezidivverdächtig ist insbesondere ein Anstieg des unstimulierten oder stimulierten Thyreoglobulin-Spiegels oberhalb der funktionellen Assay-Sensitivität im Verlauf. Ursachen für falsch negative Befunde einer Thyreoglobulin-Messung sind Anti-Thyreoglobulin-Antikörper bzw. eine gestörte Thyreoglobulin-Wiederfindung, eine fehlende Sekretion von immunreaktivem Thyreoglobulin durch die Tumorzellen eines wenig differenzierten Schilddrüsenkarzinoms oder geringe Tumormasse wie bei kleinen Lymphknotenmetastasen.
 
Dabei finden sich Anti-Thyreoglobulin-Antikörper bei bis zu 20% der Patienten mit einem differenzierten Schilddrüsenkarzinom und bei 10% der Bevölkerung. Eine Normalisierung zuvor erhöhter Antikörper-Spiegel wird vielfach innerhalb von 2–3 Jahren nach Thyreoidektomie/131I-Ablation beobachtet, sodass eine Persistenz oder ein erneutes Auftreten zirkulierender Anti-Thyreoglobulin-Antikörper als ein indirekter Hinweis auf vitalen Tumor zu deuten ist. Daher ist eine Messung dieser Antikörper bei jeder Thyreoglobulin-Messung zu empfehlen. Die supersensitiven Tg-Assays (mit einem Referenzbereich < 0,1 mU/l) gelten derzeit als nicht ausgereift für den Routineeinsatz. Insbesondere bei einem flächendeckenden Einsatz in der Low-risk-Gruppe könnten falsch positive Testinterpretationen zu unnötiger Folgediagnostik und ggf. zu einer unnötigen 131I-Therapie führen.

Sonographie
Die Sonographie ist eine sensitive Methode zum Nachweis zervikaler Lymphknotenmetastasen beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom und kompensiert die eingeschränkte Sensitivität der Thyreoglobulin-Messung bei kleinen Lymphknotenmetastasen. Zervikale Lymphknotenmetastasen können gelegentlich trotz eines unauffälligen Thyreoglobulin-Spiegels sonographisch sichtbar sein.

Radioiod (131I)-Ganzkörper-Szintigraphie
Wenn das Thyreoglobulin im Verlauf über den Grenzwert der funktionellen Assay-Sensitivität reproduzierbar und kontinuierlich ansteigt, kann die 131I-Ganzkörper-Szintigraphie entweder mit niedrigen 131I-Aktivitäten unter rhTSH (100–400 MBq 131I) oder mit höheren 131I-Aktivitäten in Hypothyreose (3,7–7,4 GBq 131I, entspricht einer probatorischen 131I-Therapie) durchgeführt werden. Dabei werden die höheren 131I-Aktivitäten bevorzugt bei einem Anstieg des Thyreoglobulin-Spiegels im Verlauf mit Werten  10 ng/ml in Abhängigkeit vom individuellen Risikoprofil eingesetzt. Kann kein Iodspeicherherd lokalisiert werden, wird eine weitere Bildgebung erforderlich, die von der Fähigkeit zur Iodspeicherung unabhängig ist (z. B. MRT von Hals und Mediastinum, CT des Thorax, Skelett-Szintigraphie, FDG-PET/CT). Iodhaltige Röntgenkontrastmittel sollten vermieden werden, wenn eine 131I-Therapie in den nächsten Monaten beabsichtigt ist.
 
Bei Patienten mit nachweisbaren Anti-Thyreoglobulin-Antikörpern kann ein Thyreoglobulin-Spiegel unterhalb der Nachweisgrenze nicht als Beweis einer kompletten Remission betrachtet werden. Diese Patienten werden – neben der Sonographie der Halsweichteile – im Verlauf wiederholten, diagnostischen 131I-Ganzkörper-Szintigraphien zugeführt. Das Verschwinden der Anti-Thyreoglobulin-Antikörper im Verlauf ist als Hinweis auf eine komplette Remission zu bewerten und ermöglicht eine Vereinfachung der Nachsorge.

Langfristige Behandlungsergebnisse

Für viele Patienten ist es beruhigend, dass die Lebenserwartung nach Operation und 131I-Therapie der papillären und der minimal invasiven follikulären Schilddrüsenkarzinome in den Stadien pT1–3, pN0–1, M0 statistisch nicht von der Lebenserwartung der Normalbevölkerung in Deutschland abweicht [62,63]. Die Reduktion an Lebenserwartung beschränkt sich auf die Tumorentitäten des wenig differenzierten Schilddrüsenkarzinoms und des grob invasiven follikulären Schilddrüsenkarzinoms (meist ältere Patienten) sowie auf die Tumorstadien pT4 und M1. Eine Lymphknotenmetastasierung in das laterale Halskompartiment (N1b) scheint bei entsprechender chirurgischer Expertise keinen negativen Einfluss auf das Überleben zu haben [62].

 
Papilläres Schilddrüsenkarzinom, PTC
In einer populationsbasierten Studie aus dem SEER-Programm lag die 10-Jahres-Überlebensrate für das lokal begrenzte PTC bei 100%, für das regional begrenzte PTC bei 97% [64]. Im Falle einer Fernmetastasierung sank die 10-Jahres-Überlebensrate auf 81%, wobei die Patienten mit einer ausschließlich mikronodulären Lungenmetastasierung mit Iodspeicherung zu der günstigen Prognose beitrugen. Die gute Prognose der Low-risk-Patienten – ausgedrückt als Überlebensrate – darf allerdings nicht darüber hinwegtäuschen, dass im Verlauf lokoregionäre Lymphknotenmetastasen auftreten können.
 
Follikuläres Schilddrüsenkarzinom, FTC
In der SEER-Studie lag die 10-Jahres-Überlebensrate für das lokal begrenzte FTC bei 98%, für das regional begrenzte FTC bei 87%. Im Falle einer Fernmetastasierung sank die 10-Jahres-Überlebensrate auf 45%. Das in vielen Studien als prognosebestimmend beschriebene Lebensalter bei der Diagnosestellung ist kein unabhängiger Parameter, da prognostisch ungünstige Formen des Schilddrüsenkarzinoms (undifferenzierte Tumoren, organüberschreitendes Wachstum, Fernmetastasen) bei älteren Patienten häufiger beobachtet werden. Prognosebestimmend sind in erster Linie ein lokal invasives Tumorwachstum und Fernmetastasen.

Wenig differenziertes Schilddrüsenkarzinom
Die 5-Jahres- und die 10-Jahres-Überlebensrate liegen für Patienten mit einem wenig differenzierten Schilddrüsenkarzinom bei 30–65% bzw. bei 25–35% [65]. Prognostisch besonders ungünstig ist die Kombination aus operativ irresektablen Metastasen und fehlender Radioiod-Speicherung.

Medikamentöse Begleittherapie

Die Zellen des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms exprimieren auf ihrer Zellmembran den TSH-Rezeptor und antworten auf eine TSH-Stimulation mit einer zunehmenden Expression verschiedener Schilddrüsen-spezifischer Proteine (Thyreoglobulin, Natrium-Iodid-Symporter) und vermehrtem Zellwachstum. Dies bildet die Rationale für eine TSH-Suppression mit Levothyroxin bei Patienten mit einem differenzierten Schilddrüsenkarzinom. Eine Metaanalyse bestätigte den Nutzen einer TSH-suppressiven Medikation (relatives Risiko 0,77, 95%-Konfidenzintervall 0,60–0,88) [66]. Risikostratifiziert führt die TSH-Suppression < 0,1 mU/l bei High-risk-Patienten zu einer Verbesserung des Outcome, während der Nutzen für Low-risk-Patienten nicht belegt ist. Bei Patienten mit persistierender Erkrankung (z. B. messbares Thyreoglobulin) wird der TSH-Spiegel < 0,1 mU/l eingestellt, und zwar langfristig bei Fehlen von Kontraindikationen. Bei High-risk-Patienten, die klinisch und laborchemisch keine Krankheitsaktivität zeigen, erfolgt ebenfalls eine TSH-suppressive Therapie (TSH < 0,1 mU/l). Über die Dauer einer TSH-Suppression liegen keine evidenzbasierten Daten vor.

Bei Low-risk-Patienten ohne Krankheitsaktivität wird keine TSH-Suppression vorgenommen, sondern die medikamentöse Einstellung zielt auf einen niedrig normalen bis leicht erniedrigten TSH-Spiegel ab (z. B. TSH 0,2–1,0 mU/l). In einer niederländischen Studie mit 250 Patienten, die ein Jahr nach der 131I-Ablation stimulierte Tg-Spiegel < 2 ng/ml bei negativer diagnostischer 131I-Ganzkörperszintigraphie zeigten, erwies sich ein TSH-Spiegel > 2 mU/l als Risikofaktor für ein Rezidiv bzw. Karzinom-assoziierte Todesfälle [67]. Deshalb bedürfen auch die „geheilten“ Patienten ohne erkennbare Krankheitsaktivität einer dezidierten Einstellung der Schilddrüsenhormonsubstitution. Bei Patienten aus der Very-low-risk-Gruppe ohne Krankheitsaktivität orientiert sich die medikamentöse Einstellung an den Grundssätzen der postoperativen Rezidivprophylaxe (z. B. TSH 0,3–1,0 mU/l).

Zusammenfassung

Die Therapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms ist mit der Sequenz aus Operation, 131I-Therapie und Levothyroxin-Medikation gut standardisiert. Dabei orientieren sich erstens das Resektionsausmaß, zweitens die Indikation und Vorbereitung zur 131I-Therapie sowie drittens die Dosierung der Levothyroxin-Medikation zunächst an der initialen Risikoeinschätzung gemäß der TNM-Klassifikation. Die neuen S2-Leitlinien zur operativen Behandlung des Schilddrüsenkarzinoms beschreiben für die Dissektion oder das Belassen der zervikozentralen Lymphknoten bei low-risk Patienten einen breiten Behandlungskorridor. Trotz zwei randomisierter Studien kann für die optimale 131I-Aktivität zur Ablation von Restschilddrüsengewebe (unter rhTSH oder in Hypothyreose) ebenfalls nur ein Korridor angegeben werden. Die Wahl niedriger 131I-Aktivitäten darf das Konzept einer einmaligen 131I-Ablation nicht in Frage stellen. Das weitere Nachsorgekonzept inklusive Umfang der morpholgischen und funktionellen Bildgebung orientiert sich stark an einer Neubewertung des individuellen Risikos durch Messung des rhTSH-stimulierten Thyreoglobulin-Spiegels – verbunden mit einer 131I-Ganzkörper-Szintigraphie – etwa 6 – 8 Monate nach der ablativen Radioiodtherapie. Für viele Patienten reduziert sich danach die Nachsorge auf Sonographie, Messung des Tg-Spiegels mit modernen Assays (inkl. Tg-Wiederfindung und Tg-Antikörper) sowie die Bestimmung der Schilddrüsenfunktionsparameter.

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